GMP ortamlarında Raman spektroskopisi: yeterlilik değerlendirmesi, doğrulama ve uygulama

Raman spektroskopisi, yalnızca çevrimdışı numune almaya dayanmadan proses durumu hakkında gerçek zamanlı, hat içi veya yerinde bilgi sağlayabildiği için ilaç ve biyofarmasötik üretiminde giderek daha yaygın şekilde kullanılmaktadır. Örneğin, yukarı akış biyoproseslerinde Raman spektroskopisi, biyoreaktörün sürekli bir spektral görüntüsünü oluşturarak prosesin anlaşılmasını, besleme stratejisiyle ilgili kararları ve ölçek büyütmeyi destekleyebilir. Düzenlemelere tabi diğer uygulamalarda ise Raman spektroskopisi, verilerin güvenilir, izlenebilir ve incelemeye açık olması gereken hammadde doğrulama, süreç izleme veya analitik iş akışlarını destekleyebilir. 

İşte tam da bu nedenle, iyi üretim uygulamaları (GMP) ortamındaki kurulumlarda, geleneksel bir cihaz kurulum kontrol listesinden daha fazlası gerekir. Mesele sadece analizörün, probun, fiber optik kabloların ve yazılımın doğru bir şekilde kurulup kurulmadığı değildir. Asıl önemli olan soru, ölçüm sisteminin bir bütün olarak amaçlanan kullanıma uygun olup olmadığı, oluşturulan güvenilip güvenilemeyeceği ve tedarikçi, sistem entegratörü ile düzenlemeye tabi kullanıcı arasındaki sorumlulukların net olup olmadığıdır. 

Bunun pratikteki zorluğu, GMP’nin genellikle çok genel bir şekilde ele alınmasıdır. Kullanıcılar, IQ, OQ, PQ, Bölüm 11, Ek 11, validasyon, kalifikasyon, veri bütünlüğü, GAMP, ASTM E2500 ve USP <1058> gibi terimleri duymuş olsalar da, bunların Raman proses analitik teknolojisi (PAT) sistemi açısından ne anlama geldiğinden pek emin olmayabilirler. Bu makale, söz konusu boşluğu doldurmayı amaçlamaktadır. Bu belgede, neyin söz konusu olduğu, bir Raman sisteminin genellikle hangi durumlarda GMP kapsamına girdiği, hangi çerçeve düzenlemelerin ilgili olabileceği ve Raman analizörü tedarikçisinden normalde hangi belgelerin beklenebileceği, buna karşılık ilaç üreticisi tarafından nelerin tanımlanması ve onaylanması gerektiği açıklamaktadır. 

En önemli nokta aynı zamanda en basit olanıdır: GMP uyumu, bir analiz cihazına yapıştırılan bir etiket değildir. Bu, tanımlanmış bir süreçtir; tesis ve kalite sistemi çerçevesinde gerçekleştirilen, belgelenmiş ve risk temelli bir uygulamanın sonucudur. 

Bir Raman sistemi, sırf bir ilaç tesisinde yer alması nedeniyle otomatik olarak GMP gerekliliklerine tabi sayılmaz. GMP'nin uygulanabilirliği kullanım amacına bağlıdır. Raman ölçümü yalnızca erken aşamadaki fizibilite çalışmaları, araştırma veya süreç keşfi amacıyla kullanılıyorsa, resmi yeterlilik düzeyi ticari üretimde kullanılan bir sistemden farklı olabilir. Bununla birlikte, ölçüm sonucu proses kontrolünü, parti kararlarını, ürün kalitesi değerlendirmesini, piyasaya sürme stratejisini, proses validasyonunu veya düzenleyici kurumlara yapılan başvuruları etkiliyorsa, bu durumda sistem büyük olasılıkla kullanıcının ilaç kalite sisteminin düzenlemeye tabi olan kapsamına girecektir. 

Bu ayrım, hem tedarikçiler hem de kullanıcılar için hayati önem taşımaktadır. Aynı modelden iki Raman analizörünün, kullanım şekline bağlı olarak farklı uyum beklentileri olabilir. Bir analiz cihazı, verilerin keşif amaçlı olduğu bir laboratuvarda araştırma yapan bilim insanlarına destek olabilir. Başka bir analiz cihazı, bir GMP reaktörüne bağlanabilir, spektral verileri bir PAT platformuna aktarabilir ve işletme, üretim bilimi ve teknolojisi (MSAT) veya kalite ekipleri tarafından incelenen model çıktılarını sağlayabilir. Donanımlar birbirine çok benzeyebilir, ancak kullanım amacı, veri akışı ve ürün kalitesi üzerindeki etkileri farklı olduğu için uyumluluk bağlamı da farklıdır. 

Raman sistemi daha kapsamlı bir PAT stratejisinin parçası olduğunda, düzenleyici açıdan önemi genellikle artar. PAT uygulamaları kritik proses parametreleri ve kalite özelliklerinin (CPP ve CQA) zamanında ölçülmesi sayesinde prosesin daha iyi anlaşılmasını ve kontrol edilmesini sağlamak üzere tasarlanmıştır. Raman verileri bu şekilde kullanıldığında, söz konusu sistem sadece bir analiz cihazı olarak değil, aynı zamanda bir proses izleme, veri yönetimi ve karar destek sisteminin bir parçası olarak da değerlendirilmelidir. 

Bu nedenle, bir GMP Raman sistemi kurulum projesinde sorulması gereken ilk soru, “Bu cihaz GMP ile uyumlu mu?” olmamalıdır. Bunun yerine şu tür sorular sorulabilir:

• Bu Raman sisteminin kullanım amacı nedir?
• Bu veriler temelinde hangi kararlar alınacak?
• Ölçümün, modelin veya veri kaydının hatalı, erişilemez veya güvenilmez olması durumunda ne gibi riskler ortaya çıkabilir? 

Raman analizine özgü, tek bir küresel GMP kurulum standardı yoktur. Bunun yerine, bir Raman projesi genellikle yasal gereklilikler, kılavuz belgeler, şirket prosedürleri ve risk temelli doğrulama çerçevelerinin birleşimi üzerinden değerlendirilir. İlgili bileşim, coğrafi koşullara, ürün türüne, sürecin kritikliğine, sistem mimarisine ve kullanım amacına bağlıdır. 

• Amerika Birleşik Devletleri’nde – Bu süreçte FDA (Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi) regülasyonları ve kılavuzları referans alınabilir; bunlara ilaç imalatı için 21 CFR Bölüm 210 ve 211, elektronik kayıt veya imza kullanımı halinde 21 CFR Bölüm 11 ve yenilikçi ilaç geliştirme, üretim ve kalite güvencesi alanındaki FDA PAT yönergeleri dahildir.
• Avrupa'da – AB GMP Ek 15 kalifikasyon ve doğrulama ile doğrudan ilgilidir; buna karşılık, GMP faaliyetlerinde bilgisayarlı sistemler kullanıldığında Ek 11 geçerlidir.
• Uluslararası kuruluşlar için – PIC/S kılavuzu ve ayrıca yerel düzenlemeler de dikkate alınmalıdır. 

Sektör çerçeveleri, düzenleyici kurumların beklentilerini uygulanabilir proje yaklaşımlarına dönüştürmeye yardımcı olur:

• ASTM E2500 – ilaç ve biyofarmasötik üretim sistemlerinin şartnamelerinin belirlenmesi, tasarımı ve doğrulanması için bilimsel ve risk temelli bir yaklaşım sunar.
• ICH Q10– ticari faaliyetler boyunca ürün yaşam döngüsü yönetimi, değişiklik kontrolü, sürekli iyileştirme ve doğrulanmış durumun sürdürülmesini destekleyen farmasötik kalite sistemi çerçevesini açıklamaktadır.
• ICH Q14– PAT yöntemleri ve kemometrik model geliştirmeyle ilgili bilimsel ve risk temelli yaklaşımlar da dahil olmak üzere, analitik prosedür geliştirme ve yaşam döngüsü yönetimi konusunda rehberlik sağlar.
• ISPE GAMP 5 – bilgisayarlı sistemlerin doğrulanması ve yaşam döngüsü yönetimi için yaygın olarak kullanılmaktadır.
• USP <1058> – genellikle analitik cihazların yeterlilik değerlendirmesi için kullanılır ve amaçlanan kullanıma uygunluk konusunda bir çerçeve sunar.

Bu çerçeveler birbirini dışlayan değil, birbirini tamamlayıcı niteliktedir. Bir Raman sistemi, aşağıdaki üç unsurun tümünü içerebilir:

• Cihaz yeterliliği
• Üretim sistemi doğrulaması 
• Yazılım yaşam döngüsü doğrulaması

Kullanıcının kendi kalite sistemi, belirleyici unsur olmaya devam eder. Global bir ilaç şirketi, tesislere özgü doğrulama ana planlarına, standart çalışma prosedürlerine (SOP’lere), risk değerlendirme şablonlarına, veri bütünlüğü standartlarına ve tedarikçi yeterlilik süreçlerine sahip olabilir. Bir tedarikçi, belgeler ve teknik kanıtlar sunabilir; ancak hangi çerçevenin geçerli olduğunu ve bunun yerel düzeyde nasıl uygulandığını düzenlemeye tabi kullanıcı belirlemelidir. 

Sektör çerçeveleri, farmakope bölümleri ve analitik yaşam döngüsü kılavuz belgeleri, düzenleyici beklentilerin PAT ve Raman spektroskopisi uygulamaları için uygulanabilir yöntemlere dönüştürülmesine yardımcı olur:

Raman spektroskopisi, analitik bir teknoloji olduğu için doğrulama ekiplerine tanıdık gelebilir. Bununla birlikte, birçok proses spektroskopisi PAT kurulumunda olduğu gibi, bir Raman uygulaması da genellikle geleneksel bir laboratuvar cihazına kıyasla daha geniş bir yeterlilik ve doğrulama kapsamı gerektirir. Ölçüm zinciri genellikle analizör, optik bileşenler, Raman probları, fiber optik kablolama, proses arayüzü, yazılım, kalibrasyon rutinleri, model dosyaları, veri aktarımı, kullanıcı erişim kontrolleri ve bazen de otomasyon veya veri platformlarına bağlantıları içerir. GMP uygulamalarında, doğrulama kapsamı bu nedenle cihaz gövdesinin ötesine uzanabilir. 

İkinci bir fark ise spektral verilerin işlenmesi ve yorumlanmasındaki roldür. Birçok Raman uygulamasında, iş değeri doğrudan ham spektrumdan değil, spektral bilginin eyleme geçirilebilir süreç bilgisine nasıl dönüştürüldüğünden kaynaklanır. Bu işlem, taban çizgisi düzeltmesi, normalizasyon, pik alanı hesaplamaları veya spektral karşılaştırmalar gibi basit veri işleme adımlarının yanı sıra daha gelişmiş kemometrik veya tahmini modelleri de içerebilir. Örneğin, biyofarmasötik üretiminde Raman teknolojisi; glukoz ve laktat konsantrasyonları, canlı hücre yoğunluğu, metabolit trendleri, proses durumu göstergeleri veya diğer kritik proses özellikleri gibi bilgileri elde etmek için sıklıkla kullanılır. Asıl değer, yalnızca spektrumun gözle incelenmesinden çok, bu incelemelerden elde edilen analizlerde yatmaktadır.

Elde edilen bilgiler GMP bağlamında kullanıldığında, veri işleme yaklaşımı uygunluk değerlendirmelerinin bir parçası haline gelir. Bu nedenle, doğrulama ile ilgili konular analiz cihazının donanımının ötesine geçerek, analiz yönteminin kullanım amacını, spektral ön işlemeyi, modeli veya uygun olduğu durumlarda algoritma sürüm kontrolünü, kabul kriterlerini, değişiklik yönetimini ve sürekli performans izlemeyi de kapsayabilir.

Üçüncü bir fark ise, Raman sistemlerinin kesintisiz olarak çalışabilmesidir. Sürekli veri üretimi, ekiplerin veri bütünlüğü, inceleme, depolama ve trend analizi konusundaki yaklaşımlarını değiştirmektedir. Ayrıca, GMP kaydını neyin oluşturduğu, hangi yazılımın kayıt sistemi olduğu, verilerin nasıl arşivlendiği, yapılandırma ayarlarını kimin değiştirebileceği ve iletişim veya veri aktarımında bir aksaklık yaşandığında sapmaların nasıl ele alınacağı gibi pratik sorular da gündeme gelir. 

Bu durum, Raman spektroskopisinin GMP ortamları için uygun olmadığı anlamına gelmez. Aksine, bu durum, net, riske dayalı ve sorumluluk bilincine sahip bir uygulama yaklaşımının neden bu kadar önemli olduğunu açıklamaktadır. 

Tek kullanımlık teknolojiler günümüzde, özellikle proses geliştirme, ölçek büyütme ve ticari biyolojik ürünlerin üretimi aşamalarında, ilaç ve biyofarmasötik endüstrisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Tek kullanımlık biyoreaktörlerin giderek daha fazla tercih edilmesi, GMP ortamlarında Raman sistemlerinin yeterlilik değerlendirmesi, validasyonu ve yaşam döngüsü yönetimi konularında yeni soruları da beraberinde getirmiştir. Raman spektroskopisi, sterilizasyonu tehlikeye atmadan gerçek zamanlı izleme sağlamak üzere tasarlanmış özel optik arayüzler aracılığıyla tek kullanımlık biyoreaktör platformlarına sıklıkla entegre edilmektedir.

Tek kullanımlık teknolojilerin en önemli avantajlarından biri, temizlik doğrulaması ve sterilizasyon yeterlilik değerlendirmesinin belirli aşamaları gibi geleneksel olarak üretici tarafından gerçekleştirilen belirli operasyonların azaltılması veya onaylı tedarikçilere devredilmesidir. Bu yaklaşım geleneksel ve yeniden kullanılabilir sistemlerle karşılaştırıldığında kurulumu basitleştirir, validasyon süreçlerini kolaylaştırır, devreye alma sürelerini kısaltır ve kontaminasyon risklerini azaltır.

Ancak, tek kullanımlık teknoloji GMP yükümlülüklerini ortadan kaldırmaz. Bunun yerine, bu sorumlulukların bir kısmının kime ait olduğu değişir. Denetime tabi kullanıcının tedarik edilen bileşenlerin kullanım amacına uygun olduğunu doğrulama, uygun tedarikçi gözetimini sürdürme ve ilgili tüm belgelerin genel GMP belge paketi içinde yer almasını sağlama konularındaki sorumluluğu devam eder.

Raman sistemleri için, yeterlilik ve doğrulama faaliyetlerinde aşağıdakiler dahil olmak üzere ölçüm zincirinin tamamı dikkate alınmalıdır:

• Analizör
• Prob
• Optik arayüz
• Yazılım
• Veri akışları
• İlgili kemometrik modeller

GMP ile ilgili diğer hususlar şunları içerebilir:

• Tedarikçi tarafından sağlanan malzeme sertifikaları
• Uygunluk sertifikaları
• Sterilizasyonla ilgili belgeler
• Geçerli olduğu durumlarda, ekstrakte edilebilir ve sızabilir maddelerin değerlendirilmesi
• Bileşen değişikliklerinin yaşam döngüsü yönetimi

Dolayısıyla, temel GMP ilkeleri değişmeden kalmaktadır. Raman sisteminin paslanmaz çelik veya tek kullanımlık bir proses platformunda kullanılması fark etmeksizin, kullanım amacı, risk değerlendirmesi, yeterlilik değerlendirmesi, doğrulama, veri bütünlüğü, değişiklik kontrolü ve yaşam döngüsü yönetimi her zaman gereklidir. Temel fark, tek kullanımlık teknolojilerin belirli doğrulama yüklerini azaltırken, tedarikçi yeterlilik değerlendirmesi ve tedarikçi belgelerinin önemini artırmasıdır.

GMP uyumluluğu, yalnızca cihazın kullanımıyla değil, sistemin tam olarak uygulanmasıyla sağlanır.

• Ekipman sağlar
• Dokümantasyon sağlar
• Yeterlilik konusunda destek sağlar

• Kullanım amacını tanımlar
• Doğrulama stratejisini onaylar
• Doğrulanmış durumu korur

Hiçbir tedarikçi, sadece beyan yoluyla bir ilaç tesisini GMP kurallarına uygun hale getiremez. Tedarikçi, GMP standartlarına uygun bir platform, belgelenmiş tasarım kontrolleri, ürün belgeleri, uygunluk değerlendirmesi desteği ve teknik kanıtlar sunabilir. Tedarikçi ayrıca eğitimli servis personeli ve projeye özel destek de sağlayabilir. Bununla birlikte denetime tabi kullanıcı tüm sistemin, kendi prosesi ve kalite sistemi içinde kullanım amacına uygun olduğunu kanıtlamaktan sorumlu olmaya devam eder. 

Bu nokta, genellikle projede yaşanan yanlış anlaşılmaların en büyük kaynağıdır. Kullanıcılar analizörün GMP sertifikalı olup olmadığını, tedarikçinin sunduğu IQ/OQ dokümantasyonunun yeterli olup olmadığını veya Bölüm 11 uyumlu bir yazılım paketinin tüm kurulumu otomatik olarak mevzuata uygun hale getirip getirmeyeceğini sorabilirler. Bu sorular anlaşılabilir olmakla birlikte, bir yanılgıyı yansıtmaktadır. GMP uyumluluğu, tek bir tedarikçinin sertifikasından ibaret değildir. Burada, ekipman, yazılım, prosedürler, personel, veriler ve süreç kullanımı genelinde belgelenmiş bir kontrol durumu söz konusudur. 

Tedarikçi, sağladığı Raman sisteminin tasarımı, performansı ve belgelendirilmesinden sorumludur. Bu belgeler genellikle ürün teknik özelliklerini, kurulum gerekliliklerini, çalışma sınırlarını, kalibrasyon bilgilerini, yazılım belgelerini ve bakım kılavuzlarını içerir. Tedarikçiye ve proje kapsamına bağlı olarak, IQ/OQ paketleri, yeniden onay protokolleri veya elektronik kayıt/elektronik imza değerlendirmeleri gibi onay destek belgeleri de mevcut olabilir. 

Regülasyona tabi kullanıcı, Raman sisteminin kullanım amacını belirlemekten ve üretilen verilerin üretim sürecinde nasıl kullanılacağını kararlaştırmaktan sorumlu olmaya devam eder. Buna, gerekliliklerin onaylanması, ürün kalitesi risklerinin değerlendirilmesi, prosedürlerin tanımlanması, personelin eğitilmesi, erişim kontrollerinin yönetilmesi, sapmaların onaylanması ve sistemin yaşam döngüsü boyunca doğrulanmış durumun sürdürülmesi de dahildir.

Yeterlilik kontrolü, amaçlanan kullanım ve sistem riskiyle orantılı olmalıdır. GMP dışı geliştirme çalışmaları için kullanılan bir Raman sistemi, GMP proses kontrolünü desteklemek amacıyla kullanılan bir Raman sistemi kadar yoğun bir dokümantasyon yüküne ihtiyaç duymayabilir. Bununla birlikte, regülasyona tabi bir kurulumda, yeterlilik değerlendirmesi genellikle gereklilikler, risk, tasarım, kurulum, işletme, performans ve sürekli denetimi birbirine bağlayan bir yaşam döngüsü mantığına göre gerçekleştirilir. 

Başlangıç noktası, kullanıcı gereksinimleri spesifikasyonudur (URS). URS’de, kullanıcının Raman sisteminden ne beklediği, hangi işlevlerin GMP ile ilgili olduğu, hangi arayüzlerin önemli olduğu, hangi verilerin saklanması gerektiği, kimin erişim hakkına sahip olması gerektiği ve hangi performans beklentilerinin kanıtlanması gerektiği belirtilmelidir. Satıcı belgeleri bu çalışmaya destek olabilir, ancak URS’nin sahibi kullanıcı olmalı ve bu belge kullanıcı tarafından incelenip onaylanmalıdır. 

Bunun ardından risk değerlendirmesi ne kadar bir yeterlilik çalışmasının gerekli olduğunu belirler. Örneğin, sadece proses durumunun izlenmesi amacıyla bir eğilimi gösteren bir fonksiyonun doğrulama kritikliği, bir GMP prosesinde besleme hızını ayarlamak için kullanılan bir model çıktısının doğrulama kritikliğinden farklı olabilir. GMP kayıtlarının oluşturulması için kullanılan bir veri aktarım arayüzü, ön araştırma analizlerinde kullanılan ve kritik önemi olmayan bir dışa aktarma işlevinden daha fazla dikkat gerektirebilir. Bu risk temelli yaklaşım, doğrulama çalışmalarının düşük değerli testlere değil, hasta güvenliği, ürün kalitesi ve veri bütünlüğüne odaklanmasını sağlar. 

• Kurulum uygunluk değerlendirmesi (IQ) – teslim edilen sistemin mevcut olduğunu, doğru şekilde kurulduğunu ve çalışma ortamına uygun olduğunu doğrular. IQ, analizörün kimliğinin doğrulanmasını, prob ve fiber yönlendirmesini, yazılım sürümünü, temel yapılandırma ayarlarını, ortam koşullarını, yardımcı programları, kalibrasyon durumunu ve ilgili belgeleri içerebilir. Tedarikçi, kurulum gerekliliklerini ve IQ belgelerini sağlayabilir ve bu faaliyetlerin yürütülmesine yardımcı olabilir veya destek verebilir. Kullanıcı, protokolü onaylamalı, sapmaları değerlendirmeli ve yeterlilik kanıtlarını kalite sistemi kapsamında saklamalıdır.

• Operasyonel yeterlilik (OQ) – sistemin beklendiği gibi çalıştığını doğrular. Bir Raman sistemine ait OQ kapsamında, temel cihaz kullanımı, lazer etkinleştirme kontrolleri, spektral veri toplama, prob kanalı seçimi, kullanıcı erişimi, denetim izi davranışı, veri aktarımı, model yüklemesi, alarm veya tanılama işlevleri ve raporlama veya dışa aktarma işlevleri bulunur. Tedarikçi protokolleri faydalı olabilir, ancak kullanıcının kullanım amacı ve tesis prosedürleri ışığında gözden geçirilmelidir.

• Performans yeterliliği (PQ) – sistemin gerçek süreç, ürün ve uygulama koşullarında güvenilir bir şekilde çalıştığını gösterir. Raman spektroskopisi için PQ, büyük ölçüde uygulamaya özeldir. Tedarikçi, ölçüm stratejisi, uygulama geliştirme veya sorun giderme konularında destek sağlayabilir; ancak üretici, sürece özgü kanıtları onaylamalıdır. PQ, ölçüm performansını, model çıktılarını, numune hizalamasını, çalışma aralığını ve veri inceleme yaklaşımının gerçek veya temsili üretim koşulları altında uygun olduğunun teyit edilmesini içerebilir.

Yeterlilik değerlendirmesi, sistemin devreye alınmasıyla sona ermez. Bir GMP Raman sistemi, kontrollü bir durumda tutulmalıdır. Yazılım, model dosyaları, prob yapılandırması, kalibrasyon rutinleri, ağ arayüzleri, operasyon prosedürleri veya kullanım amacında yapılan değişiklikler, değişiklik kontrolü süreci kapsamında değerlendirilmelidir. Kullanıcının prosedürlerine ve risk değerlendirmesine bağlı olarak, periyodik inceleme, önleyici bakım, yeniden kalibrasyon veya yeniden yeterlilik onayı gerekebilir. 

Müşterinin şu pratik sorusuna açık bir cevap verilmelidir: Üretici neyi sağlayacak ve biz neyi kendimiz halletmeliyiz? Genel bir yaklaşım olarak, ekipman tedarikçileri genellikle bir Raman sistemini anlamak, kurmak, çalıştırmak ve bakımını yapmak için gerekli belgeleri sağlarlar. Tedarikçiye, uygulamaya ve proje kapsamına bağlı olarak geçerlilik desteği için ek belgeler de mevcut olabilir.

Raman veri yönetimi ve yazılımla ilgili hizmetler kapsamında sunulan destek, IQ/OQ veya yeniden OQ belgeleri, Bölüm 11 anketleri, elektronik kayıt/elektronik imza değerlendirmeleri ve diğer geçerlilik destek belgelerini içerebilir. Bunlar, müşterinin GMP onayı yerine geçmek üzere değil, müşterinin yeterlilik ve doğrulama çalışmalarına destek olacak şekilde konumlandırılmalıdır. Bir belge standart teslimatın bir parçası değilse, sayfada bu belgenin, ürün yapılandırmasına ve proje kapsamına bağlı olarak talep üzerine temin edilebileceği açıkça belirtilmelidir. 

Ekipman tedarikçileri dokümantasyon, teknik uzmanlık ve yeterlilik desteği sağlayabilse de, GMP uyumluluğuna ilişkin yasal sorumluluk ilaç üreticisine aittir. Tedarikçiler, kullanıcıların sistemin yeteneklerini, kurulum gerekliliklerini ve mevcut uygunluk belgelerini anlamalarına yardımcı olabilir; ancak ölçüm sisteminin belirli bir üretim sürecinde nasıl kullanılacağını belirleyen taraf onlar değildir.

Kullanım amacının belirlenmesi, doğrulama stratejilerinin onaylanması, değişiklik kontrolünün yönetilmesi, çalışma prosedürlerinin oluşturulması ve doğrulanmış durumun sürdürülmesi gibi faaliyetler, düzenlemeye tabi kullanıcının sorumluluğunda olmaya devam eder. Bu ayrım, GMP’nin uygulanması açısından temel öneme sahiptir ve belirli bir teknoloji veya tedarikçiden bağımsız olarak geçerlidir.

Bir projenin erken aşamalarında bu sınırları anlamak, gerçekçi dokümantasyon beklentilerinin belirlenmesine yardımcı olur ve daha verimli bir yeterlilik denetimi ve doğrulama sürecini destekler.

Raman sistemleri dijital kayıtlar oluşturduğundan, veri bütünlüğü her türlü GMP Raman kurulumunun temelini oluşturur. Bunlar arasında ham spektrumlar, işlenmiş spektrumlar, model çıktıları, teşhis verileri, denetim izleri, yapılandırma kayıtları, raporlar ve dışa aktarılan dosyalar yer alabilir. Bu kayıtlar GMP faaliyetleri kapsamında referans olarak kullanılıyorsa, kullanıcı bunların kaynak belirtilebilir, okunaklı, olayla eşzamanlı, orijinal veya aslına uygun kopya, doğru, eksiksiz, tutarlı, kalıcı ve geçerli prosedürlere uygun olarak erişilebilir olduğunu kanıtlayabilmelidir. 

Yazılım yeteneği gereklidir, ancak tek başına yeterli değildir. Bir Raman yazılım platformu, kullanıcı yönetimi, izinler, denetim izleri, veri depolama, veri aktarımı ve elektronik kayıt iş akışlarını destekleyebilir. Bu yetenekler, kullanıcının standartlara uygun bir uygulama geliştirmesine yardımcı olur. Ancak, kullanıcının bunları doğru şekilde yapılandırması ve çalıştırması gerekir. Kullanıcı hesapları, erişim düzeyleri, şifre kuralları, yedekleme stratejisi, arşivleme stratejisi, periyodik gözden geçirme, standart çalışma prosedürleri (SOP’lar) ve eğitim, kullanıcının kalite sistemi kapsamında kontrol edilmektedir. 

Arayüzlere özel dikkat gösterilmesi gerekir. Raman çıktıları bir DCS, SCADA, LIMS, tarih kayıt sistemi veya PAT platformuna gönderildiğinde, doğrulama kapsamında kayıt sisteminin hangisi olduğu, hangi verilerin saklanması gerektiği, aktarımın otomatik mi yoksa manuel mi olacağı, arızaların nasıl tespit edileceği ve kayıtların mutabakatının nasıl yapılacağı tanımlanmalıdır. Raman sonuçları, proses eylemlerini tetiklemek için kullanılıyorsa, risk değerlendirmesinde hem ölçüm güvenilirliği hem de veri aktarımı güvenilirliği dikkate alınmalıdır. 

• ASTM International — ASTM E2500-25: İlaç ve Biyofarmasötik Üretim Sistemleri ve Ekipmanlarının Spesifikasyonu, Tasarımı ve Doğrulanmasına İlişkin Standart Kılavuz
• BioPhorum — PAT Birlikte Çalışabilirlik ve Ölçeklenebilirlik Kılavuzu
• BioPhorum — PAT Yol haritası
• eCFR — 21 CFR Bölüm 11: Elektronik Kayıtlar; Elektronik İmzalar
• Avrupa Komisyonu — EU GMP Ek 11: Bilgisayarlı Sistemler
• Avrupa Komisyonu — EU GMP Ek 15: Kalifikasyon ve Doğrulama
• Avrupa Farmakopesi (Ph. Eur.) 5.25 – Proses Analitik Teknolojisi — Avrupa İlaç ve Sağlık Hizmetleri Kalite Direktörlüğü (EDQM)
• FDA — PAT: İnovatif İlaç Geliştirme, Üretim ve Kalite Güvencesi için Bir Çerçeve
• ICH — ICH Q10: İlaç Kalite Sistemi
• ICH — ICH Q14: Analitik Prosedür Geliştirme
• USP — USP <1037> Proses Analitik Teknolojisi: Teori ve Uygulama
• USP — USP <1058> Analitik Cihazların Kalifikasyonu
• Dünya Sağlık Örgütü (WHO) — İyi Üretim Uygulamaları (GMP)